神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor,NET)

独特的形态学、免疫组化、超微结构和分子学特征WHO或其它分类，分别在不同系统中进行分类，分别归类于各个系统的形态学类型，具有神经分化和内分泌形态特征，发生部位广泛，可以表现出多种形态学特点 。

内分泌（endocrine）

内分泌（endocrine）最早是相对外分泌概念而提出的，由C.Bermard（1859年）所命名。

外分泌（exocrine）指的是分泌物进入管腔，不经血循环发挥作用的分泌方式，有些腺体的分泌物通过导管排出体外或引至体内的其他部分，具有外分泌的腺体叫外分泌腺，如唾腺、胃腺等等。有些腺体或器官能分泌激素，不通过导管，由血液带到全身，从而调节机体的生长、发育、生理机能，这种分泌方式叫做内分泌，即机体组织所产生的物质不经导管而直接分泌于血液（体液）中的现象，进行内分泌的腺体或器官称为内分泌腺或内分泌器官 。

内分泌系统

经典概念：由机体内一群特殊化的细胞组成的内分泌腺（endocrine gland）或内分泌器官，包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛、胸腺及松果体等。由无导管腺体细胞所分泌的一种或几种活性因子，即分泌的产物为激素，直接分泌到血液中，通过血液循环运输到靶组织或靶器官，与远端靶细胞表达的相应受体结合，介导全身性反应，促进其生理、生化应答。

生理功能表现上，内分泌系统与中枢神经系统是紧密联系的，在很多机能的实现上，密切配合，相互作用，调节机体各种功能，稳定内环境，以适应机体内外环境的各种变化。

内分泌系统间接或直接地接受中枢神经系统的调节，有人把内分泌系统看成是中枢神经调节系统的一个环节，内分泌系统也可以影响中枢神经系统的活动。

研究中枢神经系统与内分泌系统功能联系的学科，称为神经内分泌学。 

内分泌细胞

各内分泌腺以及散布于全身的内分泌细胞（endocrine cells,EC）共同构成的信息传递系统，释放具有高效能的特殊生物活性的化学物质即激素来调节靶细胞（或者靶组织、靶器官）活动。

新的认识：内分泌领域不断扩大，如胃肠道激素和神经激素等发现，改变了经典的内分泌系概念，位于身体不同部位，具有不同构造的内分泌腺和内分泌细胞。人体内分泌细胞有产生激素的共同基因，有合成和分泌激素的潜能，只是它们在不同的部位，表达的方式和数量不同而已。 

神经内分泌细胞

一百多年前，德国消化生理学家Heiden-hain发现嗜铬细胞，1924年Vanish认为内分泌细胞和交感神经细胞同源

1938年Feyter提出内分泌细胞广泛分布在胃肠、肺等器官（DES），1968年，Pearse发现人体内APUD细胞，称弥散内分泌细胞，认为是由脑内肽类神经细胞和消化管内分泌细胞所分泌的，如胃有分泌胃泌素的G细胞、十二指肠有分泌肠促胰肽的S细胞和分泌胃性抑制肽的细胞等等，把这类细胞归属于弥漫性神经内分泌系统，称为APUD系统。弥散内分泌细胞、APUD细胞、神经内分泌细胞实际上同一类细胞，共同特点：弥散分布、具有带膜的胞浆分泌颗粒以及分泌胺类或肽类激素。Pearse认为APUD细胞从胚胎发生期的外胚层神经嵴发生的，游走到不同器官，分布至原始上皮细胞之间，所有的神经内分泌细胞均具有共同的胚胎源性，从而提出神经嵴学说，根据分泌细胞的这种特性，称其为神经内分泌细胞

一些实验胚胎学研究：全身弥漫性内分泌系统的所有细胞，并非均来自神经嵴，而是随部位不同，具有不同的起源，不认同内分泌细胞来源于外胚层的假设，内分泌细胞与神经嵴无关，与其它的上皮细胞一样来源于内胚层。

70年代末期，认为消化管神经内分泌细胞主要起源于消化管腺体底部的全能干细胞，干细胞具有向腺上皮及内分泌细胞双向分化的功能，提出可以将神经内分泌细胞的 “神经”二字删除称为内分泌细胞。

从认识神经内分泌细胞本质和目前大家的共识和习惯来看，为了明确其神经与上皮双向分化的特点，认为还是称其为神经内分泌细胞。

全身各处均分布神经内分泌细胞

两种形式：较集中地成群分布，聚集成堆或形成小腺体结构，形成内分泌器官，如胰腺、垂体等；在传统内分泌器官外有些神经内分泌细胞，广泛分布在消化管、肺等器官。

神经内分泌小体：神经内分泌细胞单个散在于其它组织的细胞之间，或约100个左右细胞聚集，有神经支配。如支气管树至肺泡上皮细胞之间有较多神经内分泌细胞(每2500个上皮细胞之间就有一个神经内分泌细胞)，除了肺和消化管可看作一个内分泌器官外，在皮肤、甲状腺、喉、鼻腔、胸腺、副神经节、乳腺、前列腺、膀胱、肝、胆道、子宫、卵巢及软组织、腹膜后等处，均有神经内分泌细胞存在，形成弥散的神经内分泌系统（DNES）。

有人认为：提出弥散神经内分泌系统概念，把神经系统和内分泌系统统一起来构成一个整体，共同调节机体生理活动的平衡。弥散神经内分泌系统分为中枢和周围两大部分，中枢部分包括下丘脑-垂体轴的细胞和松果体细胞，周围部分包括分布在消化系统中的胃、胰、肝脏、胆囊、阑尾、结直肠及呼吸、泌尿生殖道等的神经内分泌细胞。

神经内分泌细胞形态多样，大小不一，在结构上，含有大量致密核心的神经分泌颗粒（NSG)，缺乏轴突和突触

内分泌细胞大多呈锥形、柱形、圆形、梭形、不规则形等。细胞内含的大量神经分泌颗粒，均分布在核和基底之间，属于基底颗粒细胞（basal granular cell）。分泌颗粒中含肽或胺类激素，大多在细胞基底面释入固有层中的毛细血管，经血液循环运送并作用于靶细胞。

开放型细胞：大部分神经内分泌细胞基底部膨大，顶部狭窄，顶端面向腺腔游离面，有绒毛突起，伸入消化管内，微绒毛可直接感受消化管内食物的刺激和pH变化等一系列化学信息的刺激从而引起细胞的分泌活动。

闭合型细胞：少数神经内分泌细胞顶部被相邻细胞覆盖而未露出腔面，无微绒毛，与管腔无直接接触，受运动的机械刺激或其它激素的调节而改变其内分泌状态，由神经兴奋或周围内环境变化而调节，与食物成分无关 。

肠腺APUD细胞NSG 电镜                                   胃窦粘膜内G细胞（开放型细胞），细胞顶端的绒毛

封闭型内分泌细胞 电镜

神经内分泌细胞，在HE染色切片上不易辩认，采用Grimelius嗜银染色等方法，少数种类的神经内分泌细胞可被显示。目前主要用免疫组织化学方法标记嗜铬粒蛋白A（chromgranin,CgA）及突触素（Synaptophysin），另外也可以用CD56、S-100、PGP9.5及神经特异性烯醇酶（neuronspecific enolase,NSE）等等标记。

电镜观察：神经内分泌细胞核呈圆形或卵圆形，有的有切迹，位于细胞基底上部或中央，光面内质网较粗面内质网多，游离核糖体丰富，线粒体中等量，可见微管及中丝蛋白、糖原颗粒及多泡小体，细胞顶端表面及细胞间腔隙可见微绒毛。特征性的是在细胞基底部或突起内所见的神经分泌颗粒 (NSG)。根据其内容物的不同,大小、形状亦有所不同。一般为圆形,直径100～180nm,有清楚界膜及亮晕,核心为高电子密度。对确定内分泌肿瘤具有决定意义。

神经内分泌细胞是一类具有特定性质的细胞，总体上是弥散分布全身多处，分布形式可以是成器官的，也可以是在器官中成团聚集，由于各种检查手段的发展，对于其认识水平有了很大提高。

神经内分泌肿瘤

弥散分布于机体许多器官和内分泌腺中由神经内分泌细胞所发生的肿瘤。发病率较低，相对生长缓慢，侵袭性较弱，有一个相对无痛性的临床过程。肿瘤细胞具有多向分化和分泌多种活性激素的能力，在组织形态上具有明显的异质性，在肿瘤生物学行为方面和对药物治疗的反应性上也存在显著差异。